Markus Peck-Radosavljevic 

　　奥地利维也纳医科大学

索拉非尼是一种靶向RAF、VEGF、PDGF和其他酪氨酸激酶的多激酶抑制剂，是目前晚期肝癌的一线标准治疗药物。索拉非尼的适应证包括：肿瘤体积大、多个肿瘤、血管侵犯、远处转移、Child-Pugh 评分A级、一般状态好。研究表明白种人服用索拉非尼，可延长10.7个月的生存期，安慰剂组为7.9个月。另一项研究也表明亚洲的晚期肝癌患者服用索拉非尼后，其中位生存期从平均4.2个月延长到了6.5个月。一项来自欧洲的大型观察性研究--Bridge研究表明，只有大约10%的晚期肝癌患者接受索拉非尼治疗，而大部分患者接受了其他各种各样的治疗；但如果患者接受全身性治疗，那么90%的患者会应用索拉非尼。虽然索拉非尼改善患者生存期方面的获益不是很显著，但这已经是肝癌治疗的一大进步，同时激励了研究者对晚期肝癌一线治疗药物的开发。

不幸的是，在随后的几项大型Ⅲ期药物临床试验中，其他几种口服抗肿瘤药物或方案--舒尼替尼（sunitinib）、linifanib、布立尼布（brivanib）、索拉非尼联合埃罗替尼（erlotinib）都未显示出能有效延长患者生存期，甚至疗效还不及索拉非尼。这些临床试验的失败一定程度地减弱了研究者开发治疗肝癌一线药物的热情，但是目前仍有一些药物，如lenvatinib、nintedanib、refametinib正在进行Ⅱ期或Ⅲ期临床试验。

索拉非尼应用中的另一个主要挑战是平均应用17.6周后就会失效，而目前尚无二线药物能在患者无法耐受索拉非尼或对索拉非尼抵抗后进行补救治疗。两个Ⅲ期临床试验评估了多激酶抑制剂布立尼布和m-TOR激酶抑制剂依维莫司（everolimus）在索拉非尼治疗失败后进行补救治疗的疗效，结果发现两药物均无疗效。不过仍有两种试验药物的结果值得期待，一种是ramucirumab，另一种是tivantinib。前者是一种VEGFR-2拮抗剂单克隆抗体，后者为一种选择性肝细胞生长因子（HGF）受体c-Met的抑制剂。Tivantinib的Ⅱ期临床试验结果显示，其可明显延长高表达c-Met患者的生存期，目前该药物已进入Ⅲ期临床试验。

除了传统的靶向生长因子受体及其信号传导通路的药物外，一些针对端粒酶活性和免疫治疗的新药物也初步显示了很好的疗效，但仍需要进一步的评估。面对众多药物，如何找到指导药物选择的生物学标志物非常重要，这将是为患者提供个体化的、最佳的治疗药物的基础。